La materia, come è noto, è costituita da particelle infinitesime, gli atomi, isolati o raggruppati a costituire le molecole. Gli atomi, in particolare, sono costituiti da una parte centrale, il nucleo, carica positivamente, per la presenza dei cosiddetti protoni, ed una più ampia zona periferica, carica negativamente, nella quale sono disposti dinamicamente gli elettroni. Questi ultimi si muovono continuamente disegnando nello spazio determinate aree – gli orbitali – in cui tendono a disporsi in coppie, per una maggiore stabilità.
Su queste semplici basi, si definiscono radicali (liberi) quegli atomi o raggruppamenti di atomi che presentano in uno degli orbitali più esterni almeno un elettrone “spaiato”, ossia singolo. Questa condizione rende i radicali, soprattutto quelli più piccoli, tendenzialmente instabili e, quindi, propensi a strappare l’elettrone mancante agli atomi od alle altre molecole che li circondano. In termini chimici, la perdita di un elettrone da parte di una specie chimica si chiama ossidazione e, siccome i radicali liberi inducono un’ossidazione, essi sono detti ossidanti. Va precisato che questa proprietà non è esclusiva dei radicali liberi ma è propria anche di molecole che non possiedono elettroni “spaiati”. In altri termini i radicali liberi rappresentano solo un gruppo di una più vasta famiglia di specie chimiche, dette ossidanti o reattive, caratterizzate dalla tendenza ad ossidare, cioè a strappare uno o più elettroni ad altre specie chimiche.
Le specie chimiche ossidanti vengono generalmente classificate sulla base della natura dell’elemento il cui atomo partecipa al fenomeno di ossidazione; si distinguono, perciò specie chimiche ossidanti centrate sull’ossigeno, sull’azoto, sul carbonio, sugli alogeni (generalmente il cloro) e sullo zolfo. Alcune di esse esibiscono natura radicalica, altre no. Alcune sono particolarmente reattive, in quanto sono di limitate dimensioni, altre no. Pertanto, contrariamente a quanto si legge in molti libri, responsabili dello stress ossidativo non sono i soli radicali libri dell’ossigeno, ma una ben più vasta categoria di specie chimiche. Tra queste sono da citare il radicale idrossile (HO•), l’anione superossido (O2•), l’acqua ossigenata o perossido di idrogeno (H2O2), l’ossido nitrico o d’azoto (NO), l’acido ipocloroso (HClO) e così via.
Le specie chimiche ossidanti giocano un ruolo determinante negli organismi viventi, in quanto costituiscono intermedi obbligati delle reazioni che presiedono ai più importanti processi vitali, quali la trasformazione dell’energia potenziale contenuta nei nutrienti in energia chimica di legame, la difesa dall’attacco di germi patogeni, la detossificazione, la trasduzione di segnali, etc. E’ solo il loro incremento, oltre i limiti fisiologici, in determinati distretti, a costruire un potenziale rischio per danni ossidativi a livello delle cellule e/o della matrice extracellulare.
Lo stress ossidativo è una particolare forma di stress chimico indotto dalla presenza di una quantità eccessiva di specie chimiche ossidanti per un’aumentata produzione delle stesse e/o per una ridotta capacità di smaltirne le quantità prodotte. Comunque determinatasi, l’eccessiva produzione di tali specie reattive, non più adeguatamente controllata dai sistemi di difesa antiossidanti, provoca una serie di alterazioni funzionali e strutturali della cellula, che possono condurre all’apoptosi o addirittura alla necrosi. Sul piano generale, queste lesioni – dapprima cellulari e poi tissutali – saranno responsabili, infine, di patologie d’organo, quali ad esempio il morbo di Crohn o la pancreatite, oppure di condizioni sistemiche, quali l’invecchiamento precoce, l’aterosclerosi e così via. In tal senso, lo stress ossidativo costituisce un fattore di rischio emergente, che va ad aggiungersi a quelli noti, quali l’ipercolesterolemia e l’iperomocisteinemia.
Le principali cause di aumentata produzione di specie chimiche ossidanti, quali ad esempio, i radicali liberi, sono da individuarsi in fattori ambientali, situazioni fisiologiche, stile di vita, fattori psicologici, malattie e fattori iatrogeni, ecc. Bisogna sottolineare che il fumo di sigaretta, l’abuso di alcool ed altri fattori correlati con lo stile di vita sono responsabili dell’aumento della produzione di specie chimiche ossidanti. Lo stesso effetto è indotto da un’attività fisica incongrua (eccessiva o insufficiente). Infine, è riconosciuto il ruolo dei numerose malattie, su base disreattiva o infettiva (es. artrite reumatoide e infezioni batteriche) nel favorire l’incremento dei radicali liberi.
Una riduzione delle difese antiossidanti è da imputarsi sostanzialmente ad un deficit assoluto o relativo di antiossidanti, comunque determinatosi. In tale contesto, alcune malattie, quali la celiachia, possono provocare uno stress ossidativo riducendo la disponibilità di antiossidanti assunti con l’alimentazione.
Dal punto di vista biochimico, considerando il fenomeno dello stress ossidativo all’interno della cellula, è indubbio che all’origine delle alterazioni funzionali e strutturali vi è un aumento della produzione di specie reattive per stimolazione parziale o generalizzata del metabolismo, spesso sotto la spinta di fattori esogeni. Tali specie reattive, resesi disponibili in grandi quantità, sono in grado di attaccare qualsiasi substrato con il quale giungono a contatto, strappando ad essi l’elettrone o gli elettroni necessari per raggiungere la propria stabilità. Ciò, a sua volta, innesca processi radicalici a catena che, se non bloccati tempestivamente, possono provocare gravi conseguenze sul piano, dapprima funzionale, poi anche strutturale. E’ anche attraverso questi meccanismi che il processo dell’invecchiamento viene accelerato e si favorisce l’insorgenza e/o l’aggravamento di patologie a decorso cromico, quali l’aterosclerosi e le condizioni morbose ad essa correlate (es. infarto del miocardio, ictus cerebrale, etc.).
Sulla base di queste considerazioni preliminari, è opportuno che la valutazione di laboratorio dello stress ossidativo sia “globale”, cioè tenga conto sia della componente pro-ossidante che di quella anti-ossidante. Tale approccio si rende necessario ogni qualvolta si sospetti una situazione di stress ossidativo (anche a fronte di valori normali o addirittura ridotti di test relativi alla capacità ossidante) e, più in generale, ogni qualvolta si intende monitorare una terapia antiossidante.
Le specie chimiche ossidanti e, in particolare, i radicali liberi dell’ossigeno, sono potenzialmente lesive. Per questo motivo, gli organismi viventi hanno sviluppato nel corso di millenni di evoluzione un complesso sistema di difesa, costituito dall’insieme degli antiossidanti. Questi ultimi sono appunto definiti, funzionalmente, come agenti – chimicamente eterogenei tra loro (enzimi, vitamine, sostanze simil-vitaminiche, oligoelementi, ecc.) – in grado di prevenire o annullare l’azione, tipicamente ossidante, delle specie ossidanti.
Gli antiossidanti possono essere classificati secondo diversi criteri: sulla base dell’origine, in endogeni ed esogeni, sulla base della struttura chimica, in enzimatici e non enzimatici, e sulla base della solubilità, in liposolubili e idrosolubili. Considerando, invece, il meccanismo d’azione prevalente, risulta molto utile sotto il profilo fisiopatologico suddividere gli antiossidanti in 3 gruppi principali: preventivi, scavenger e di riparo.
Ognuno di questi gruppi di agenti è in grado di intervenire a uno dei livelli della sequenza indesiderata di eventi che, innescata da agenti esogeni (fisici, chimici o biologici) e/o endogeni (attività metabolica) conduce all’evento morboso (invecchiamento precoce e/o malattie), bloccandola.
In particolare, gli antiossidanti preventivi sono agenti che, attraverso vari meccanismi, quali la chelazione dei metalli di transizione (transferrina, lattoferrina, aptoglobina, emopessina, ceruloplasmina, albumina), il “quenching” delle ROS (carotenoidi e superossidodismutasi) o l’inattivazione dei perossidi (catalasi e perossidasi) impediscono a monte la generazione di SCR; in questo modo la sequenza delle reazioni radicaliche a catena non viene proprio innescata.
Gli scavenger ed i chain breaker – funzionalmente assimilabili tra loro – sono sostanze chimicamente eterogenee, alcune idrosolubili, altre liposolubili, generalmente a basso peso molecolare, che formano, a sostegno della prima linea di difesa, estremamente specifica, costituita dagli enzimi (superossidodismutasi, catalasi e perossidasi), una seconda barriera difensiva, più aspecifica, ma non per questo poco efficiente, nei confronti delle SCR.
In particolare, gli scavenger (lett. “spazzini”) sono agenti che riducono la concentrazione di radicali liberi rimuovendoli dal mezzo in cui si trovano, grazie alla loro capacità di interagire direttamente con essi, e, quindi, di inattivarli. Essi comprendono l’ubichinone, i composti tiolici, l’albumina, la bilirubina e l’acido urico. I chain breaker (lett. “che spezzano la catena”), invece, sono agenti in grado di bloccare la propagazione delle reazioni radicaliche a catena. Tra questi sono da citare carotenoidi, tocoferoli ed ascorbato.
Nel complesso, la linea di difesa costituita da scavenger – e chain breaker – è in grado di bloccare l’inizio o impedire la propagazione delle reazioni radicaliche a catena. Gli agenti di riparo, invece, comprendono esclusivamente enzimi che intervengono dopo che il danno da specie reattive si è instaurato. La loro azione – spesso sequenziale – prevede dapprima l’identificazione del segmento molecolare ossidato, poi la separazione del frammento ormai inutilizzabile e, infine, la sintesi e l’inserimento di un nuovo segmento in sostituzione di quello danneggiato. Appartengono agli agenti di riparo le idrolasi (glicosidasi, lipasi, proteasi), le trasferasi e le polimerasi, tutte indispensabili per la riparazione del danno da radicali liberi di importanti molecole o strutture cellulari (es. DNA, membrane, ecc).
Il sistema di difesa antiossidante è regolarmente distribuito nell’organismo, sia a livello extracellulare che a livello intracellulare.
A livello dei liquidi extracellulari e, in particolare, nel plasma, l’insieme delle sostanze potenzialmente in grado di cedere equivalenti riducenti (atomi di idrogeno o singoli elettroni) sì da soddisfare “l’avidità di elettroni” che rende i radicali liberi instabili costituisce la cosiddetta barriera antiossidante. Ne fanno parte, nel plasma, tutte le proteine e, in particolar modo, l’albumina, la bilirubina, l’acido urico, il colesterolo, e i vari antiossidanti esogeni introdotti con l’alimentazione o sotto forma di integratori dietetici (ascorbato, tocoferolo, polifenoli ecc.). Un ruolo di particolare importanza è svolto, nel contesto di tale barriera, dai gruppi tiolici (-SH).
All’interno delle cellule il sistema di difesa antiossidante ha una sua ben precisa compartimentalizzazione. E’ importante sottolineare che gli antiossidanti di tipo enzimatico sono presenti prevalentemente a livello intracellulare mentre gli altri prevalgono a livello extracellulare. Per esempio, quelli liposolubili (es. tocoferoli), entrando nella compagine delle biomembrane, costituiscono la prima linea di difesa contro l’attacco dei radicali liberi, mentre quelli idrosolubili (es. ascorbato), invece, intervengono soprattutto nel contesto della matrice solubile del citoplasma e degli organuli cellulari.
Va aggiunto, infine, che, accanto alle 3 principali categorie descritte, esiste una quarta classe di antiossidanti di più difficile inquadramento, in quanto non necessariamente riconducibili ad una sostanza chimica. Si tratta dei cosiddetti “agenti di adattamento”, ovvero tutte quelle sostanze o tecniche o procedure attraverso le quali è possibile potenziare il sistema antiossidante fisiologico di un organismo. Per esempio, un corretto esercizio fisico o l’adozione di un regime alimentare corretto ed equilibrato sono misure di per sé in grado di controllare il metabolismo ossidativo attraverso la riduzione della produzione di specie reattive e l’induzione di enzimi ad attività antiossidante.
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